حكم الشيخ عيسى البحرين منذ عام 1961 حيث كان يعد بذلك اقدم الحكام في العالم العربي بعد الملك حسين العاهل الاردني الذي توفي في السابع من شهر شباط فبراير الماضي والذي كان يعد بدوره أقدم الحكام في العالم.
وعاصر الشيخ عيسى أحداث تاريخية كبرى في منطقته والعالم منذ تعيينه في مجلس الوصاية على العرش في عام 1953، اثناء غياب والده الشيخ سلمان بن حمد آل خليفة في زيارة لبريطانيا لحضور احتفالات تتويج الملكة اليزابيث الثانية.